Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
Krankheitsbild
Die Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist durch ein hundert- bis tausendfaches Auftreten von Schleimhautpolypen im distalen Bereich des Dickdarms charakterisiert. Nahezu 100% der Patienten entwickeln im Rahmen dieser Polyposis ein kolorektales Karzinom. So lassen sich gegenwärtig etwa 1% aller Kolonkarzinome auf eine FAP-Erkrankung zurückführen. Das durchschnittliche Manifestationsalter der Adenomatösen Polyposis liegt bei etwa 16 Jahren, die Diagnose eines FAP-induzierten Kolonkarzinoms wird mit durchschnittlich 39 Jahren gestellt.
Weiterhin finden sich bei:
- 40% der Patienten Drüsenkörperzysten des Magens, diese tragen kein erhöhtes Entartungsrisiko
- 17% der Patienten weisen Zahn- und Kieferanomalien
- 70 bis 90% der Patienten weisen Osteome
- ca. 50% der Patienten finden sich Hautneoplasien, wie Epidermoidzysten
- 15% der Fälle Desmoide
- 80% der FAP-Patienten weisen außerdem eine charakteristische Pigmentanomalie der Retina auf, die kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)
Varianten der klassischen FAP stellen die Attenuierte FAP (AFAP) und das Gardner-Syndrom (GS) dar. Im Vergleich zur klassischen FAP treten bei der attenuierten Form die Krankheitssymptome erst im höheren Lebensalter auf und es sind weitaus weniger Polypen nachweisbar (weniger als 100). Das seltene Gardner-Syndrom weist sowohl Krankheitssymptome der klassischen FAP als auch Osteome (gutartige Knochentumore) und Weichteiltumore (Epidermoidzysten, Desmoide, Lipome, Atherome) auf.
Genetik
Die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine Erbkrankheit, deren Prävalenz bei etwa 1:20000 liegt. Sie basiert auf unterschiedlichen Mutationen im APC- bzw. MUTYH-Gen. Treten Mutationen im APC-Gen (ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI) auf, wird die Polyposis als FAP1 bezeichnet. Das APC-Gen kodiert für ein Tumorsuppressor-Protein (APC-Protein), welches in den Zellen als Antagonist des WNT-Signalweges fungiert und auf diese Weise die Zellproliferation kontrolliert. Mutationen im APC-Tumorsuppressor-Gen führen zu einer unkontrollierten Zellteilung und letztendlich zur Entstehung von Krebszellen. In etwa 20 – 25% der Fälle handelt es sich hierbei um Neumutationen („de novo“-Mutationen).
Für die FAP2 sind Mutationen des MUTYH-Gens (MutY, E. COLI, HOMOLOG OF) ursächlich. Das MUTYH-Gen kodiert für ein Protein, das als DNA-„Mismatch“-Reparaturprotein an der Korrektur von G/C- nach T/A-Transversionen beteiligt ist. Diese Transversionen treten gehäuft im APC-Tumorsuppressor-Gen auf, weshalb MUTYH-Genmutationen zur Bildung eines inaktiven APC-Proteins beitragen. Die Folge ist eine unkontrollierte Zellproliferation und die Entwicklung kolorektaler Karzinome.
Therapie
Die Therapie besteht in der Entfernung des Dickdarms, da dann keine neuen Polypen, die sich zu Darmkrebs entwickeln können, entstehen.
Indikation
Die klassische Form der Familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ist klinisch eindeutig zu diagnostizieren. Um aber Risikopersonen in der Familie eine prädiktive molekulargenetische Diagnostik anzubieten, sollte eine molekulargenetische Analyse durchgeführt werden. Bei einer attenuierten Verlaufsform ist diese klinisch schwierig von dem HNPCC-Syndrom zu differenzieren. Hier kann die molekulargenetische Diagnostik einen sehr wertvollen Beitrag zur Planung des weiteren Vor- und Nachsorgeprogramms bzw. zur Risikoabschätzung für andere Familienmitglieder leisten.