Ein HNPCC-Syndrom liegt etwa 2-5% der kolorektalen Karzinome zugrunde. HNPCC ist insgesamt die häufigste Ursache eines erblichen Dickdarmkrebses. Weibliche Anlageträger haben zusätzlich ein signifikant erhöhtes Risiko für Korpuskarzinome. Auch das Risiko für andere bösartige Tumoren (u.a. der Eierstöcke, der Gallenwege, der ableitenden Harnwege, des Magens, des Gehirns) ist signifikant höher als in der Allgemeinbevölkerung.
Bisher wurden mind. sechs Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, TGFBR2, EPCAM) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für sogenannte DNA-Reparatur-Enzyme, deren Aufgabe es ist, bei der Zellteilung entstandene falsche Basenpaarungen zu korrigieren (Mismatch-Repair; MMR). Die Erkrankung wird nach einem autosomal dominanten Erbgang (mit unterschiedlicher Penetranz) in den betroffenen Familien weitergegeben. Erkrankte Träger einer Mutation geben an die Hälfte ihrer Kinder die pathogene Mutation weiter.
Während die klinischen Amsterdam-Kriterien früher die einzige (und sehr wenig sensitive) Möglichkeit der Diagnose einer HNPCC waren, besteht heutzutage die Möglichkeit der molekulargenetischen Diagnostik. Die Indikation hierfür wird in Anlehnung an die revidierten Bethesda-Kriterien gestellt (ein Kriterium ist ausreichend):
Die Primärdiagnostik erfolgt bei einem Verdacht auf HNPCC mittels Analyse der Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Eine variable Länge von Mikrosatelliten in Tumorgewebe des Patienten zeigt einen Defekt der DNA-Reparatur an. Bei Nachweis einer MSI erfolgt sodann die eigentliche Analyse der Gene MSH2 und MLH1, deren Mutationen die Erkrankung bei etwa 90% der Familien verursachen. Die Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik liegt darin, HNPCC-Patienten und gesunde Anlageträger (Risikopersonen) einem intensivierten Vor- und Nachsorgeprogramm zuzuführen. Durch ein intensiviertes Vor- und Nachsorge-Programm für HNPCC-Patienten und gesunde Anlageträger kann das krankheitsfreie und gesamte Überleben verlängert werden. Für Familienangehörige, bei denen die familienspezifische Mutation nicht nachgewiesen wird, ist dagegen die konventionelle Vorsorge ausreichend.
Mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) werden die Exons des MSH2-Gens, des MLH1-Gens, des PMS2-Gens, des MSH6-Gens und des TGFBR2-Gens, inklusive angrenzender Intronbereiche, amplifiziert und anschließend direkt sequenziert.Der Nachweis von Deletionen und Duplikationen in diesen Genen bzw. in Exon 9 des EPCAM-Gens erfolgt durch eine MLPA-Analyse (Multiplex-Ligation-dependent-Product-Amplification).
Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)